Stickstofflost-Derivate

Allgemeines

Stickstofflost-Derivate leiten sich von Lost (Dichlordiethylsulfid), einem vormals verwendeten, extrem toxischen Kampfstoff, ab. Durch Derivatisierung wurde die Toxizität gesenkt, um den Einsatz in der Tumortherapie zu ermöglichen.

Präparatbeispiele
  • Endoxan® (Cyclophosphamid)
  • Holoxan® (Ifosfamid)
  • Ixoten® (Trofosfamid)
Wirkstoffe
  • Cyclophosphamid
  • Ifosfamid
  • Trofosfamid
  • Chlorambucil
  • Melphalan
Wirkort/Zielstruktur
  • DNA, v.a. N7 an Guanin;
    damit besonders stark proliferierendes Gewebe (Tumore, Knochenmark, Schleimhäute, Haarfollikel…)
Wirkmechanismus
  • nukleophiler Angriff von Stickstoff auf Cl-gebundenen Kohlenstoff (intramolekular)
    → hochreaktives Aziridiniumion wird gebildet
    (alkylierendes Agens)
    → DNA-Alkylierung
    (cross-linking, inter- & intrastand)
    → Transkription & Replikation behindert
    → Apoptose
  • phasenunspezifisch
  • stark immunsuppressiv
Indikation
  • Cyclophosphamid
    • verschiedene Tumorarten
    • besonders wichtig bei Konditionierung vor Knochenmarkstransplantation, zur Prophylaxe einer Abstoßung von transplantierten Blutstammzellen
    • Autoimmunerkrankungen
  • Ifosfamid
    • Hodentumore
    • Weichteilsarkome
    • Bronchialkarzinome
    • Zervixkarzinome
    • Ovarialkarzinome
  • Mammakarzinom (palliativ)
  • Lymphome (u.a. M. Hodgkin)
  • Trofosfamid
    • Non-Hodgkin-Lymphome
      (bei Nicht-Ansprechen der Standardtherapie, vorwiegend Palliativbehandlung)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Myelosuppression
    • Leukozytopenie
    • Thrombozytopenie
    • Anämie
      → Infektionen
  • Kardiotoxizität
  • Alopezie
  • Urotoxizität durch Acrolein (s. Pharmakokinetik)
    → durch Gabe von Mesna (Uromitexan®) zu vermeiden
    (Additionsreaktion zu nichttoxischem Produkt, außerdem Hemmung der Acroleinabspaltung aus Metabolit im Urin)
  • bei Ifosfamid verstärkt: ZNS-Toxizität
    (Somnolenz, Halluzinationen, Krampfanfälle…)
Kontraindikationen
  • eingeschränkt in Schwangerschaft
  • Stillzeit
  • schwere Myelosuppression
  • Cystitis
  • Harnabflussstörungen
    &/oder eingeschränkte Nierenfunktion
  • Infektionen
Wechselwirkungen
  • Synergismus mit Topoisomerase-Inhibitoren
  • verschiedene CYP-Inhibitoren, -Induktoren und -Substrate
    sowie Protease-Inhibitoren
    → Verminderung der N-Lost-Aktivität
    / Erhöhung der Metabolitkonzentration (+ UAWs),
    z.B.:
    Aprepitant
    Fluconazol, Itraconazol
    → N-Lost-Aktivität ↓, Metabolite ↑
    (→ Neuro- & Nephrotoxizität usw. ↑)

  • verschiedene Zytostatika
    → Erhöhung der UAWs / gegenseitige Wirkungsblockade,
    z.B.:
    Thiotepa
    → Cyclophosphamid-Aktivität ↓
    (bei zeitnaher Gabe)
    Busulfan
    → Cyclophosphamid-Aktivität ↓
    + Cyclophosphamid-Clearance
    & -HWZ ↑

  • ACE-Hemmer → Leukopenierisiko ↑
  • Allopurinol → Metabolite ↑
    → Myelosuppression ↑
  • Azathioprin → Lebertoxizität ↑

    • Aufgrund der Vielzahl der bekannten Wechselwirkungen können hier nur Beispiele aufgeführt werden, für weitere Infos suche in der Fachinformation

Pharmakokinetik
  • Cyclophosphamid & Ifosfamid: Prodrugs, werden in Leber durch CYP2B6 hydroxliert und über Acrolein-Abspaltung aktiviert;
  • CYP2B6 wird dabei autoinduziert → nach Mehrfachgabe wird größerer Teil der Dosis umgesetzt
  • Trofosfamid: komplexe Umsetzung über CYP3A4 → Cyclophosphamid & Ifosfamid werden gebildet
  • Cyclophosphamid → renale Ausscheidung (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz)
  • Metaboliten passieren Plazenta- & vermutlich Bluthirnschranke, sind milchgängig
  • Cyclophosphamid HWZ:
    4 h (Kinder)
    bis 8 h (Erwachsene)
Applikation
  • Cyclophosphamid: zur Konditionierung sehr hohe Dosis(!), i.v./peroral; (bei Autoimmunerkrankungen geringere Dosis)
  • Ifosfamid: i.v.
  • Trofosfamid: peroral

Take Home Message
  • von Kampfstoffen abgeleitete Zytostatika
  • cross-linking erfolgt inter- & intrastrand
  • besonders genutzt: Cyclophosphamid (u.a. zur Konditionierung, ggf. als Immunsuppressivum)
  • Prodrugs, Verstoffwechselung in Leber über CYPs (Trofosfamid: CYP3A4), dabei Autoinduktion von CYP2B6
  • wichtige UAWs: Kardiotoxizität, Alopezie; urotoxisch durch Acrolein → durch Mesna-Gabe vermeidbar

verwendete Quellen: [1] [3] [8] [9] [10] [11] [12]

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