Folsäureantagonisten

• MTX Hexal®
• Alimta®

• Methotrexat (MTX)
• Pemetrexed

• Dihydrofolatreduktase (DHFR)
• Thymidilat-Synthase (TS)
• Pemetrexed zusätzlich: Glycinamidribonucleotidformyl-Transferase (GARFT)

→ Nucleinsäuresynthese
und damit besonders stark proliferierendes Gewebe
(Tumore, Knochenmark, Haarfollikel, Schleimhäute usw.)

• Transport in die Zelle über Folsäuretransporter
  → Umsetzung zu Polyglutamaten durch Folylpolyglutamat-Synthetase
  → Polyglutamate können nicht aus der Zelle gelangen („Trapping“),
  außerdem höhere Wirkung und HWZ(!)
  → Blockade der DHFR & TS
  (Wirkstoff/Metabolite haben höhere Affinität als Folsäure)
  → keine Umsetzung zu Tetrahydrofolsäure
• Pemetrexed zusätzlich: Hemmung der GARFT

→ Nucleinsäuresynthese gehemmt
(sowohl Purin-, als auch Pyrimidin-Synthese)
→ Transkription & Replikation behindert
→ Apoptose

• stärkere & längere Wirkung auf Tumorzellen, da dort die Polyglutamatreaktion verstärkt stattfindet

• MTX
  • akute Leukämie
  • Lymphome
  • Chorionepitheliome
  • Sarkome
  • Mammakarzinom
  • weitere Tumore
  • Autoimmunerkrankungen, v.a.:
    • rheumatoide Arthritis
    • Psoriasis
      (wenn Standardtherapie nicht ausreicht)
    • weitere
• Pemetrexed
  • fortgeschrittenes/metastasierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
    (palliativ, Kombination mit Cisplatin (1. Wahl) oder Monotherapie (2. Wahl))
  • inoperables, malignes Pleuramesotheliom
    (Kombination mit Cisplatin)

• Myelosuppression
  • Leukopenie
  • Thrombozytopenie
  • Agranulozytose
• Schleimhautschädigung (v.a. GIT)
  • Mukositis
  • Diarrhoe
  • Übelkeit, Erbrechen
• Hepatotoxizität
• Methotrexat:
  • Nephrotoxizität
  • Kardiotoxizität
  • Embryotoxizität (Spontanaborte)
• Pemetrexed:
  • Alopezie
  • Hautschuppung
• zur Reduzierung der UAWs Gabe von Folinsäure (Formyl-Tetrahydrofolsäure) („Leucovorin-Rescue„) nach einigen Stunden
  (bei Hochdosierung: Wirkung auf Tumorzellen früher und stärker
  → Gabe, bevor Wirkung auf Körperzellen eintritt)

• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Lebendimpfstoff
  (gleichzeitige Anwendung)
• Nierenfunktionsstörung (s. Pharmakokinetik)
• Methotrexat
  • Transaminasen-Anstieg
  • Immunschwäche
  • offene/latente Tuberkulose

• orale Antikoagulantien → Blutgerinnung ↑
  (→ Überwachung der Parameter)
• Antibiotika, Probenecid, schwache organische Säuren (Bsp. Schleifendiuretika), Pyrazole, NSAIDs & PPIs
  → ggf. MTX/Pemetrexed-Clearance ↓
• MTX
  • Lachgas → Wirkung MTX ↑
  • Folsäuremangel
    → MTX-Toxizität ↑
    → aber: übermäßige Folsäure-Zufuhr senkt MTX-Wirkung!
  • plasmagebundene Stoffe
    → ggf. Verdrängung von MTX
    → MTX-Wirkung ↑
  • übermäßiger Xanthin-Konsum (Bsp. Kaffee)
    → MTX-Wirkung &darr
  • Clearance von Theophyllin ↓

• MTX: 50% Plasmaproteinbindung
• hauptsächlich renale Ausscheidung

• Tumore: zumeist hochdosiert
  (stärkerer Effekt auf Tumorzellen im Vergleich zu Körperzellen)
• bei Autoimmunerkrankungen in niedriger Dosierung