Mikrotubuli-Polymerisationshemmer

Allgemeines

Die Polymerisation der Mikrotubuli wird sowohl durch die Vinca-Alkaloide, als auch durch Eribulin (Gruppe der Halichondrine) gehemmt. Alle haben natürlichen Ursprung, werden aktuell aber z.T. synthetisch hergestellt. Auch Colchicin aus der Herbstzeitlosen hat diese Wirkung, kann jedoch wegen seiner geringen therapeutischen Breite nicht eingesetzt werden.

Präparatbeispiele
  • Vinblastinsulfat TEVA®
  • Vincristinsulfat TEVA®
  • ELDISINE® (Vindesin)
  • Navelbine® (Vinorelbin)
  • Javlor® (Vinflunin)
  • HALAVEN® (Eribulin)
Wirkstoffe
  • Vinca-Alkaloide
    • Vinblastin
    • Vincristin
    • Vindesin
      (Derivat, partialsynthetisch)
    • Vinorelbin
      (Derivat, partialsynthetisch)
    • Vinflunin
  • Eribulin (synthetisch)
Wirkort/Zielstruktur
  • Tubulin (→ Spindelapparat)
Wirkmechanismus
  • Bindung an verschiedene Stellen des Tubulins
    → Hemmung der Mikrotubuli-Polymerisation
    (+ Depolymerisation induziert),
    Filamentbewegung ↓
    → Mitose unterbunden
    (sowie Transportmechanismen etc.)
    → Proliferation & Tumorwachstum ↓
    → Apoptose induziert
  • Hauptwirkung in Metaphase
    (jedoch auch Wirkung in der Interphase)
  • Vincristin ist stärker toxisch als Vinblastin
Indikation
    Vinblastin
    • maligne Lymphome (Bsp. M. Hodgkin)
    • Kaposi-Sarkom bei AIDS
    Vincristin
    • akute lymphatische Leukämien
    • Lymphome
    • Melanome
    • Mammakarzinom
    • ZNS-Tumore
    • idiopathische Thrombozytopenien
      (wenn Standardtherapie ohne Erfolg)
    Vindesin
    • Melanome
    • Bronchialkarzinom
    Vinorelbin
    • nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
    • metastasierendes Mammakarzinom
    Vinflunin
    • progredientes/metastasierendes Urothelkarzinom
      (wenn Platin-Therapie ohne Erfolg)

    Eribulin
    • Mammakarzinom
      (wenn Anthracycline & Taxane ohne Erfolg)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Vinca-Alkaloide:
    • Myelosuppression
      (dosislimitierend!)
      → Ausnahme Vincristin,
      hier Neurotoxizität dosislimitierend
      (Derivat Vinorelbin weniger neurotoxisch)
  • Eribulin:
    • schwere Neutropenie
      (Myelosuppression)
    • Fatigue
    • GIT-Störungen
    • Appetitverlust
    • periphere Neuropathien
    • Kopf- & Gliederschmerzen
    • Alopezie
Kontraindikationen
  • Stillzeit
  • Lebendimpfstoff
    (gleichzeitige Anwendung)

  • Vinca-Alkaloide:
    • schwere Infektionen
    • Vinblastin:
      • tumorunabhängige Leukopenie
      • intrathekale Applikation
    • Vincristin:
      • neuromuskuläre Erkrankungen
      • schwere Leberfunktionstörung/
        Strahlentherapie mit Einbezug der Leber
      • drohender Ileus
    • Vinorelbin & Vinflunin:
      • starke Neutropenie/
        Thrombozytopenie
Wechselwirkungen
  • Lebendimpfstoff
    → schwere Impfkomplikationen
  • Vinca-Alkaloide:
    • orale Koagulantien → Blutgerinnung ↑
      (→ Überwachung der Parameter)
    • CAVE bei CYP3A4– & p-Glycoprotein-Inhibitoren!
    • Phenytoin → Krampfrisiko ↑
    • Mitomycin C → akute Atemnot, pulmonale Infiltration
    • Digitoxin: ggf. Digitoxin-Konzentration ↑
    • Vincristin & Vinblastin:
      • Bleomycin → ggf. Raynaud-Syndrom
  • Eribulin: leichter CYP3A4-Inhibitor
    → CAVE bei CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite
    • Pharmakokinetik
    • Vinca-Alkaloide:
    • große Unterschiede zwischen den Stoffen
      (Bsp. HWZ Vinblastin: 20 h, HWZ Vincristin: 85 h)
    • CYP3A4– & p-Glycoprotein-Substrate!
    • Vinblastinsulfat & Vinflunin in Leber metabolisiert
    • Vinblastinsulfat: hohe Proteinbindung!
    Applikation
    • i.v

    Take Home Message
    • v.a. Mikrotubuli-Polymerisation ↓
      → Angriff besonders in M-Phase (aber auch Interphase)
    • UAW: Myelosuppression bei
      V.-Alkaloiden dosislimitierend
      (Ausnahme Vincristin,
      hier Neurotoxizität),
      bei Eribulin u.a. UAW Alopezie
    • CAVE bei CYP3A4 (& p-Glycoprotein → V.-Alkaloide)

    verwendete Quellen: [1] [3] [44] [45] [46] [47] [48]

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