Nitrosoharnstoff-Verbindungen

Allgemeines
    Nitrosoharnstoff-Derivate gehören zu den alkylierenden Zytostatika und ähneln strukturell den N-Lost-Derivaten.

Präparatbeispiele
  • Carmustin Obvius®
  • Cecenu® (Lomustin)
Wirkstoffe
  • Carmustin
  • Lomustin
  • Nimustin
  • Fotemustin
Wirkort/Zielstruktur
  • DNA und damit besonders stark proliferierendes Gewebe
    (Tumore, Knochenmark, Schleimhäute, Haarfollikel…)
  • DNA-Polymerase
Wirkmechanismus
  • Alkylierung von Guanin & Cytosin in der DNA (interstrand cross-linking)
    → Transkription & Replikation werden behindert
    → Abbauprodukte hemmen zusätzlich DNA-Polymerase
    → verminderte DNA-Reparatur
    → Apoptose
  • hohe Lipophilie
    → Überwinden der Bluthirnschranke
  • Carmustin: zusätzlich Übertragung von Carbamoylat-Lysin-Resten auf Proteine
    → irreversible Inaktivierung verschiedener Proteine (z.B. Glutathion-Reduktase)
    → Hemmung DNA-Reperatur
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Knochenmarksdepression (Anämie, Leukopenie…)
  • Leberschäden
  • Nierenschäden
  • Lungenschäden
    (Ausnahme Nimustin: keine Lungenschädigung)
  • Kanzerogenität
  • Alopezie
  • Diarrhoe
  • Erbrechen
Indikation
  • Hirntumore (z.B. Glioblastome)
  • Morbus Hodgkin
  • andere Tumore
    (in Kombination mit anderen Zytostatika)
Kontraindikationen
  • eingeschränkt Schwangerschaft
  • Stillzeit
  • schwere Knochenmarksdepression, starke Leuko- &/oder Thrombozytopenie
  • schwere Niereninsuffizienz
  • Carmustin:
    • Kinder & Jugendliche
  • Lomustin:
    • gleichzeitige Lebendimpfstoffgabe
Wechselwirkungen
  • Synergismus mit Topoisomerase-Inhibitoren
  • Antiepileptika
    → Wirkung des Antiepileptikums ↓
  • Cemitidin oder Theophyllin
    → Knochenmarkstoxizität ↑
  • Carmustin:
    • Melphalan → Lungentoxizität ↑
  • Lomustin:
    • Lebendimpfstoff → schwere Impfkomplikationen
Pharmakokinetik
  • Carmustin HWZ: 20-70 min.
  • Lomustin HWZ: 72 h
Applikation
  • Carmustin: als intrakranielles Implantat oder i.v.
  • Lomustin: oral
  • Nimustin: i.v.
  • nach 6-8 Wochen Wiederholung der Behandlung möglich

Take Home Message
  • Zytotoxizität durch Alkylierung der DNA + Hemmung der Reparaturmechanismen
  • sehr lipophil
    → besonders bei Hirntumoren
  • u.a. UAWs Kanzerogenität, Alopezie
  • aufgrund starker UAWs nur begrenzte Anwendung möglich

verwendete Quellen: [1] [3] [6] [7]

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