Purinanaloga

Allgemeines

Durch ihre Struktur, die den Purinbausteinen der DNA ähnelt, werden diese Arzneistoffe in die Nucleinsäuresynthese eingebracht und stören diese an unterschiedlichen Punkten. Trotz ihrer ähnlichen Strukturmerkmale sind die Stoffe dieser Gruppe Derivate unterschiedlicher Ursprungsmoleküle.

Präparatbeispiele
  • Leustatin® (Cladribin)
  • Fludara® (Fludarabin)
  • Puri-Nethol® (Mercaptopurin)
  • Nipent® (Pentostatin)
Wirkstoffe
  • 6-Mercaptopurin
  • Cladribin
  • Fludarabin
  • Tioguanin
  • Pentostatin
  • Azathioprin
Wirkort/Zielstruktur
  • DNA & DNA-Reparaturenzyme
    und damit besonders stark proliferierende Zellen (Tumore, Knochenmark, Schleimhaut…)
Wirkmechanismus
  • Cladribin & Fludarabin:
    • Verstoffwechselung zum Triphosphat
      → „falsche“ Nukleoside, Einbau in DNA
      → Hemmung der DNA-Polymerase
      (Fludarabin zusätzlich:
      Ribonukleotidreduktase)
  • 6-Mercaptopurin, Azathioprin & Tioguanin:
    • Verstoffwechselung zum Ribonucleotid
      → „falsche“ Nukleotide
      → Enzym-Hemmung
      (z.B. Adenylosuccinat-Synthase, GPAT)
      + Einbau in die DNA
      → Hemmung der DNA-Polymerase
  • Pentostatin
    • Hemmung der Adenosindesaminase
      (→ Wirkung besonders im lymphatischen Gewebe)
      → Kummulation von dATP (Desoxyadenosintriphosphat)


    • → Transkription & Replikation behindert, Strangabbrüche
    → Apoptose

  • aufgrund ihrer Enzymausstattung Wirkung besonders in Lymphozyten/blutbildendem System
Indikation
  • Haarzellleukämie
    • Cladribin
    • Pentostatin
  • chronische lymphatische Leukämien
    • Fludarabin
    • Pentostatin
  • akute Leukämien
    • 6-Mercaptopurin
    • Tioguanin

  • Azathioprin
    • zur Abstoßungsprophylaxe bei Organtransplantationen
    • Autoimmunerkrankungen
      (z.B. Myasthenia gravis, rheumatoide Arthritis…)
    • chronisch entzündliche Erkrankungen
      (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa…)

      • → Einsatz nur als Immunsuppressivum

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

  • 6-MP = 6-Mercaptopurin
  • 6-TG = 6-Thioguanin
  • Cla = Cladribin
  • Flu = Fludarabin
  • Pen = Pentostatin
  • Aza = Azathioprin

    • UAW 6-MP 6-TG Cla Flu Pen Aza
    Myelosuppression ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
    Übelkeit, Erbrechen, GIT-Schädigung ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
    Hyperurikämie* ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
    Lebertoxizität ↑ ↑
    Kanzerogenität ↑ ↑ ↑
    Nephrotoxizität ↑ ↑ ↑
    Ototoxizität ↑
    Kardiotoxizität ↑
    Hauterkrankungen ↑ ↑

    * → ggf. Gabe von Allopurinol
    (CAVE bei Mercaptopurin! → Dosisreduktion!)

Kontraindikationen
  • Fludarabin
    • Niereninsuffizienz
  • Tioguanin
    • Lesh-Nyhan-Syndrom
Wechselwirkungen
  • Lebendimpfstoffe → schwere Impfkomplikationen
  • Allopurinol → Hemmung der Xanthinoxidase
    → Mercaptopurin- & Azathioprinabbau ↓, -toxizität ↑
    (Dosisreduktion auf 1/4 notwendig!)
  • Milch
    → Mercaptopurinkonzentration ↓
    (enthält Xanthinoxidase, keine gleichzeitige Einnahme)
Pharmakokinetik
  • Metabolisierung von 6-Mercaptopurin & Tioguanin über Thiopurinmethyltransferase
    (CAVE: Polymorphismus!,
    ca. 10% der Patienten tritt wesentlich höhere Toxizität auf (Poor-Metabolizer)
Applikation
  • Cladribin: i.v. über 7 Tage
  • Fludarabin: 30-min.-Infusionen über 5 Tage
  • 6-Mercaptopurin: peroral, täglich
  • Pentostatin: Gabe in zweiwöchigem Abstand

Take Home Message
  • Purinbasen-ähnliche Struktur
    → Wirkung in DNA-Synthese
  • besonders wirksam in Lymphozyten/blutbildendem System
    → Indikation v.a. Leukämien
    (Ausnahme: Azathioprin nur als Immunsuppressivum)
  • UAWs Myelosuppression, GIT-Schädigung…
  • 6-Mercaptopurin & Azathioprin über Xanthinoxidase abgebaut
    → Dosisreduktion bei Kombination mit Allopurinol!,
    Milch vermeiden
  • CAVE Polymorphismus bei 6-MP- & Tioguanin-Metabolismus!


verwendete Quellen: [1] [3] [33] [38] [39] [40] [41] [42] [43]

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