Pyrimidinanaloga

Allgemeines

Durch ihre Struktur, die den Pyrimidinbausteinen der DNA ähnelt, werden diese Arzneistoffe in die Nucleinsäuresynthese eingebracht und stören diese an unterschiedlichen Punkten. Die Gruppe kann in Fluoropyrimidine (Fluorouracil) und Cytidine (Cytarabin und Gemcitabin) geteilt werden

Präparatbeispiele
  • Ribofluor® (Fluorouracil)
  • Udicil® (Cytarabin)
  • Gemzar® (Gemcitabin)
Wirkstoffe
  • 5-Fluorouracil
  • Cytarabin
  • Gemcitabin
  • Tegafur (5-FU-Prodrug)
  • Capecitabin (5-FU-Prodrug)
  • Azacitidin
Wirkort/Zielstruktur
  • DNA & DNA-Reparaturenzyme
    und damit besonders stark proliferierende Zellen (Tumore, Knochenmark, Schleimhaut…)
Wirkmechanismus
  • 5-FU:
      Umwandlung zu Fluordesoxyuridintri-
      /-monophosphat
      → mit Folinsäure Hemmung der TS
      + Einbau als „falsches“
      RNA-Nucleotid
      (Inaktivierung durch Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)
      → CAVE Polymorphismus!)
  • Tegafur:
      Gabe mit Uracil & Calciumfolinat
      → Uracil verhindert Tegafur-Abbau durch DPD (kompetitiv gehemmt),
      Folinat erhöht Toxizität
      → nachfolgend analog 5-FU
  • Capecitabin:
      nach Aktivierung analog 5-FU
  • Cytarabin:
      nach Phosphorylierung Einbau als „falsches“ DNA-Nukleotid
      + Hemmung der DNA-Polymerase
  • Gemcitabin:
      nach Phosphorylierung Hemmung der Cytosin-Synthese
      + Hemmung der RNA-Synthese

      → DNA-Synthese gehemmt, Proteinbiosynthese gestört
      → Apoptose

    • Azacitidin:
        Hemmung der DNA-Methyltransferasen
        → ggf. zuvor zu stark methylierte Tumorsuppressorgene wieder ablesbar
        → Einschränkung/Verkleinerung/Bekämpfung des Tumors
Indikation
  • 5-FU:
    • Kolonkarzinom
    • Rektumkarzinom
    • Ösophaguskarzinom
    • Leberkarzinom
    • Kopf-/Halskarzinom
    • Harnblasenkazinom
  • Capecitabin:
    • metastasierendes Kolonkarzinom
  • Cytarabin:
    • akute lymphatische/myeloische Leukämien
    • Blastenschub der chronisch-myeloischen Leukämie
  • Gemcitabin:
    • Pankreaskarzinom
  • Azacitidin: (orphan drug)
    • myelodysplastisches Syndrom
    • chronische/akute myeloische Leukämien
      (wenn keine Knochenmarkstransplantation möglich)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Myelosuppression (dosislimitierend bei 5-FU)
    (weniger stark bei Tegafur im Vergleich zu 5-FU)
  • GIT-Störungen,
    Appetitlosigkeit,
    Übelkeit & Erbrechen (speziell Capecitabin)
  • Hand-Fuß-Syndrom
    (bei 5-FU und seinen Derivaten)
  • Cytarabin:
    • Pneumonie
    • Verwirrtheit
  • Gemcitabin:
    • Dyspnoe
    • periphere Ödeme
Kontraindikationen
  • eingeschränkt Schwangerschaft
  • Stillzeit
  • Lebendimpfstoff
    (gleichzeitige Anwendung)
  • 5-Fluorouracil, Capecitabin & Tegafur:
    • Myelosuppression,
      schwere Blutbildungsstörungen
    • schwere Leberfunktionsstörungen
    • Brivudin und andere DPD-Hemmer (s. Wirkmechanismus)
      → 4 Wochen Abstand!
    • DPD-Mangel
  • 5-FU:
    • akute Infekte,
      schlechtes Allgemeinbefinden
    • akute Impfungen
  • Capecitabin & Tegafur:
    • schwere Nierenfunktionstörungen
  • Azacitidin:
    • progredientes Leberkazinom
Wechselwirkungen
  • Cytarabin:
    • Digoxin → Digoxin-Spiegel ↓
Pharmakokinetik
  • zum Teil renal eliminiert
  • Tegafur & Capecitabin: Stoffwechsel über CYP2A6
Applikation
  • 5-FU: i.v., intraarteriell (Lokaltherapie bei Leberkarzinom) oder topisch (Hauttumore)
  • Tegafur: in Kombination mit Uracil & Calciumfolinat p.o.
  • Cytarabin: i.v.
  • Azacitidin: subkutan

Take Home Message
  • den Pyrimidinbasen ähnlich
    → Eingriff in DNA- & Proteinsynthese
    (Besonderheit Azacitidin: Einfluss auf die DNA-Methylierung)
  • UAW: starke Myelosuppression, Hand-Fuß-Syndrom
    (5-FU und Derivate)
  • 5-FU und seine Derivate nur in 4-wöchigem Abstand zu DPD-Hemmern (Bsp. Brivudin!)


verwendete Quellen: [1] [3] [33] [34] [35] [36] [37]

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