Topoisomerase I-Inhibitoren

Allgemeines

Die aktuell verwendeten Topoisomerase I-Inhibitoren sind Derivate des Pflanzenalkaloids Camptothecin. Da in Tumorzellen die Topoisomerasen oft wesentlich stärker aktiv sind, sind sie mit Beschränkungen „tumorselektiv“. Sie sind jedoch Mittel der 2. Wahl aufgrund der Nebenwirkungen.

Präparatbeispiele
  • Hycamtin® (Topotecan)
  • Campto® (Irinotecan)
Wirkstoffe
  • Topotecan
  • Irinotecan
Wirkort/Zielstruktur
  • Topoisomerase I
Wirkmechanismus
  • feste Bindung an Topoisomerase I & DNA
    (Lacton-Ring wichtig zur Bildung des Komplexes)
    → Topoisomerase festgehalten & funktionsunfähig
    → Einzelstrangbrüche
    → Apoptose
  • S-Phasen-spezifisch
Indikation
  • 2. Wahl bei
    • Topotecan:
      • metastasierendes Ovarialkarzinom
      • kleinzelliges Bronchialkarzinom
    • Irinotecan:
      • fortgeschrittenes Kolon-/Rektumkarzinom
        (wenn möglich mit 5-Fluorouracil)
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Knochenmarkssuppression
    • Anämie
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie

  • Toptecan:
    • intestinale Mukositis
    • Übelkeit, Erbrechen
    • Verstopfung, Diarrhoe

  • Irinotecan:
    • Diarrhoe (verzögerter Beginn, dosislimitierend!)
    • akutes cholinerges Syndrom
    • Alopezie
    • Nieren- & Leberschäden
    • Darmentzündung, Darmverschluss
Kontraindikationen
  • Schwangerschaft
  • Stillzeit
  • Knochenmarksschädigung
Wechselwirkungen
  • Synergismus mit Topoisomerase II-Inhibitoren, Alkylantien & Platinderivaten
  • Irinotecan:
    • Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Dexamethason, Johanniskraut
      → Irinotecan-Clearance ↑
      → Konzentration & Wirkung von Irinotecan ↓
    • Furosemid, Torasemid
      → Diarrhoe ↑
Pharmakokinetik
  • Topotecan:
    • renale Elimination, unverändert oder hydrolysiert
  • Irinotecan:
    • zu Metabolit SN-38 umgesetzt → noch wirksamer
    • SN-38 über UGT metabolisiert
      (CAVE bei UGT-Defekt! → Toxizität ↑)
Applikation
  • i.v.

Take Home Message
  • relativ „tumorselektiv“ (Topoisomerase-Aktivität ↑)
  • induziert DNA-Einzelstrangbrüche
  • starke UAWs (z.B. Diarrhoe) → 2. Wahl
  • Irinotecan: CAVE bei UGT-Defekt

verwendete Quellen: [1] [3] [28] [29]

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