{"id":193,"date":"2019-08-14T13:57:32","date_gmt":"2019-08-14T11:57:32","guid":{"rendered":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/?page_id=193"},"modified":"2020-04-23T15:35:31","modified_gmt":"2020-04-23T13:35:31","slug":"stickstofflost-verbindungen","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/start\/uebersicht\/arzneimittelgruppen\/zytostatika\/stickstofflost-verbindungen\/","title":{"rendered":"Stickstofflost-Derivate"},"content":{"rendered":"<p><font color=\"#6A0888\"><\/p>\n<details>\n<summary>Allgemeines<\/summary>\n<p>Stickstofflost-Derivate leiten sich von Lost (Dichlordiethylsulfid), einem vormals verwendeten, extrem toxischen Kampfstoff, ab. Durch Derivatisierung wurde die Toxizit\u00e4t gesenkt, um den Einsatz in der Tumortherapie zu erm\u00f6glichen.<\/details>\n<p><\/font><\/p>\n<details>\n<summary>Pr\u00e4paratbeispiele<\/summary>\n<ul>\n<li>Endoxan&reg; (Cyclophosphamid)<\/li>\n<li>Holoxan&reg; (Ifosfamid)<\/li>\n<li>Ixoten&reg; (Trofosfamid)<\/ul>\n<\/details>\n<details>\n<summary>Wirkstoffe<\/summary>\n<ul>\n<li><strong>Cyclophosphamid<\/strong><\/li>\n<li>Ifosfamid<\/li>\n<li>Trofosfamid<\/li>\n<li>Chlorambucil<\/li>\n<li>Melphalan<\/li>\n<\/ul>\n<\/details>\n<details>\n<summary>Wirkort\/Zielstruktur<\/summary>\n<ul>\n<li>DNA, v.a. N7 an Guanin;<br \/>\n            damit besonders stark proliferierendes Gewebe (Tumore, Knochenmark, Schleimh\u00e4ute, Haarfollikel&#8230;)<\/li>\n<\/ul>\n<\/details>\n<details>\n<summary>Wirkmechanismus<\/summary>\n<ul>\n<li>nukleophiler Angriff von Stickstoff auf Cl-gebundenen Kohlenstoff (intramolekular)<br \/>\n        &rarr; hochreaktives Aziridiniumion wird gebildet<br \/>\n        (alkylierendes Agens)<br \/>\n        &rarr; DNA-Alkylierung<br \/>\n(cross-linking, <strong>inter- &amp; intrastand<\/strong>)<br \/>\n        &rarr; Transkription &amp; Replikation behindert<br \/>\n        &rarr; Apoptose<\/li>\n<li>phasenunspezifisch<\/li>\n<li>stark immunsuppressiv<\/li>\n<\/ul>\n<\/details>\n<details>\n<summary>Indikation<\/summary>\n<ul>\n<li>Cyclophosphamid\n<ul>\n<li>verschiedene Tumorarten<\/li>\n<li>besonders wichtig bei Konditionierung vor Knochenmarkstransplantation, zur Prophylaxe einer Absto\u00dfung von transplantierten Blutstammzellen<\/li>\n<li>Autoimmunerkrankungen<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Ifosfamid\n<ul>\n<li>Hodentumore<\/li>\n<li>Weichteilsarkome<\/li>\n<li>Bronchialkarzinome<\/li>\n<li>Zervixkarzinome<\/li>\n<li>Ovarialkarzinome<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Mammakarzinom (palliativ)<\/li>\n<li>Lymphome (u.a. M. Hodgkin)<\/li>\n<li>Trofosfamid\n<ul>\n<li>Non-Hodgkin-Lymphome<br \/>\n(bei Nicht-Ansprechen der Standardtherapie, vorwiegend Palliativbehandlung)<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<\/details>\n<details>\n<summary>Unerw\u00fcnschte Arzneimittelwirkungen<\/summary>\n<ul>\n<li>Myelosuppression\n<ul>\n<li>Leukozytopenie<\/li>\n<li>Thrombozytopenie<\/li>\n<li>An\u00e4mie<br \/>\n        &rarr; Infektionen<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li>Kardiotoxizit\u00e4t<\/li>\n<li>Alopezie<\/li>\n<li>Urotoxizit\u00e4t durch Acrolein <em>(s. Pharmakokinetik)<\/em><br \/>\n&rarr; durch Gabe von Mesna (Uromitexan&reg;) zu vermeiden<br \/>\n(Additionsreaktion zu nichttoxischem Produkt, au\u00dferdem Hemmung der Acroleinabspaltung aus Metabolit im Urin)<\/li>\n<li>bei Ifosfamid verst\u00e4rkt: ZNS-Toxizit\u00e4t<br \/>\n(Somnolenz, Halluzinationen, Krampfanf\u00e4lle&#8230;)<\/li>\n<\/ul>\n<\/details>\n<details>\n<summary>Kontraindikationen<\/summary>\n<ul>\n<li>eingeschr\u00e4nkt in Schwangerschaft<\/li>\n<li>Stillzeit<\/li>\n<li>schwere Myelosuppression<\/li>\n<li>Cystitis<\/li>\n<li>Harnabflussst\u00f6rungen<br \/>\n&amp;\/oder eingeschr\u00e4nkte Nierenfunktion<\/li>\n<li>Infektionen<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<\/details>\n<details>\n<summary>Wechselwirkungen<\/summary>\n<ul>\n<li>Synergismus mit Topoisomerase-Inhibitoren<\/li>\n<li>verschiedene <strong>CYP<\/strong>-Inhibitoren, -Induktoren und -Substrate<br \/>\n        sowie Protease-Inhibitoren<br \/>\n        &rarr; Verminderung der N-Lost-Aktivit\u00e4t<br \/>\n        \/ Erh\u00f6hung der Metabolitkonzentration (+ UAWs),<br \/>\n        z.B.:<br \/>\n         Aprepitant<br \/>\n         Fluconazol, Itraconazol<br \/>\n         &rarr; N-Lost-Aktivit\u00e4t &darr;, Metabolite &uarr;<br \/>\n         (&rarr; Neuro- &amp; Nephrotoxizit\u00e4t usw. &uarr;)<\/li>\n<p><\/p>\n<li>verschiedene Zytostatika<br \/>\n&rarr; Erh\u00f6hung der UAWs \/ gegenseitige Wirkungsblockade,<br \/>\n         z.B.:<br \/>\n         <a href=\"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/start\/uebersicht\/arzneimittelgruppen\/zytostatika\/triazene\/\">Thiotepa<\/a><br \/>\n        &rarr; Cyclophosphamid-Aktivit\u00e4t &darr;<br \/>\n         (bei zeitnaher Gabe)<br \/>\n        <a href=\"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/start\/uebersicht\/arzneimittelgruppen\/zytostatika\/alkylantien\/\">Busulfan<\/a><br \/>\n        &rarr; Cyclophosphamid-Aktivit\u00e4t &darr;<br \/>\n+ Cyclophosphamid-Clearance<br \/>\n&amp; -HWZ &uarr;<\/li>\n<p><\/p>\n<li>ACE-Hemmer &rarr; Leukopenierisiko &uarr;<\/li>\n<li>Allopurinol &rarr; Metabolite &uarr;<br \/>\n&rarr; Myelosuppression &uarr;<\/li>\n<li>Azathioprin &rarr; Lebertoxizit\u00e4t &uarr;<\/li>\n<p>       <em> Aufgrund der Vielzahl der bekannten Wechselwirkungen k\u00f6nnen hier nur Beispiele aufgef\u00fchrt werden, f\u00fcr weitere Infos suche in der <\/em><a href=\"https:\/\/www.fachinfo.de\/suche\/fi\/000728\"><em>Fachinformation<\/em><\/a>\n        <\/ul>\n<\/li>\n<\/ul>\n<\/details>\n<details>\n<summary>Pharmakokinetik<\/summary>\n<ul>\n<li>Cyclophosphamid &amp; Ifosfamid: Prodrugs, werden in Leber durch CYP2B6 hydroxliert und \u00fcber Acrolein-Abspaltung aktiviert;<\/li>\n<li>CYP2B6 wird dabei autoinduziert &rarr; nach Mehrfachgabe wird gr\u00f6\u00dferer Teil der Dosis umgesetzt<\/li>\n<li>Trofosfamid: komplexe Umsetzung \u00fcber <strong><a href=\"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/start\/uebersicht\/physiologie-pathophysiologie\/enzyme-rezeptoren\/cyp3a4\/\">CYP3A4<\/a><\/strong> &rarr; Cyclophosphamid &amp; Ifosfamid werden gebildet<\/li>\n<li>Cyclophosphamid &rarr; renale Ausscheidung (Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz)<\/li>\n<li>Metaboliten passieren Plazenta- &amp; vermutlich Bluthirnschranke, sind milchg\u00e4ngig<\/li>\n<li>Cyclophosphamid HWZ:<br \/>\n4 h (Kinder)<br \/>\nbis 8 h (Erwachsene)<\/li>\n<\/ul>\n<\/details>\n<details>\n<summary>Applikation<\/summary>\n<ul>\n<li>Cyclophosphamid: zur Konditionierung sehr hohe Dosis(!), i.v.\/peroral; (bei Autoimmunerkrankungen geringere Dosis)<\/li>\n<li>Ifosfamid: i.v.<\/li>\n<li>Trofosfamid: <strong>peroral<\/strong><\/ul>\n<\/details>\n<p>\t<font color=\"#9AC84E\"><\/p>\n<details>\n<summary>Take Home Message<\/summary>\n<ul>\n<li>von Kampfstoffen abgeleitete Zytostatika<\/li>\n<li>cross-linking erfolgt inter- &amp; intrastrand\n<li>besonders genutzt: Cyclophosphamid (u.a. zur Konditionierung, ggf. als Immunsuppressivum)<\/li>\n<li>Prodrugs, Verstoffwechselung in Leber \u00fcber CYPs (Trofosfamid: <strong><a href=\"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/start\/uebersicht\/physiologie-pathophysiologie\/enzyme-rezeptoren\/cyp3a4\/\">CYP3A4<\/a><\/strong>), dabei Autoinduktion von CYP2B6<\/li>\n<li>wichtige UAWs: Kardiotoxizit\u00e4t, Alopezie; urotoxisch durch Acrolein &rarr; durch Mesna-Gabe vermeidbar<\/li>\n<\/ul>\n<\/details>\n<p><\/font><\/p>\n<hr>\n<p><a href=\"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/quellenverzeichnis\/\">verwendete Quellen<\/a>: [1] [3] [8] [9] [10] [11] [12]<br \/>\n<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/start\/uebersicht\/arzneimittelgruppen\/zytostatika\/\">zur\u00fcck<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Allgemeines Stickstofflost-Derivate leiten sich von Lost (Dichlordiethylsulfid), einem vormals verwendeten, extrem toxischen Kampfstoff, ab. Durch Derivatisierung wurde die Toxizit\u00e4t gesenkt, um den Einsatz in der Tumortherapie zu erm\u00f6glichen. Pr\u00e4paratbeispiele Endoxan&reg; (Cyclophosphamid) Holoxan&reg; (Ifosfamid) Ixoten&reg; (Trofosfamid) Wirkstoffe Cyclophosphamid Ifosfamid Trofosfamid Chlorambucil Melphalan Wirkort\/Zielstruktur DNA, v.a. N7 an Guanin; damit besonders stark proliferierendes Gewebe (Tumore, Knochenmark, Schleimh\u00e4ute, &hellip; <a href=\"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/start\/uebersicht\/arzneimittelgruppen\/zytostatika\/stickstofflost-verbindungen\/\" class=\"more-link\"><span class=\"screen-reader-text\">\u201eStickstofflost-Derivate\u201c<\/span> weiterlesen<\/a><\/p>\n","protected":false},"author":4406,"featured_media":0,"parent":147,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-193","page","type-page","status-publish","hentry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/193","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/wp-json\/wp\/v2\/users\/4406"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=193"}],"version-history":[{"count":81,"href":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/193\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":2844,"href":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/193\/revisions\/2844"}],"up":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/147"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/userblogs.fu-berlin.de\/pharmako-rausch\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=193"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}